非酒精性脂肪性肝病非侵入性诊断的研究及细胞角蛋白18的意义

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外长期大量饮酒和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床综合征。

包括单纯性脂肪肝(NAFL)及其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化,胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性与其发病关系密切。NAFL数年甚至数十年未进

展,被认为是良性病变,而NASH则可发展成为肝硬化、甚至肝癌。NAFL与NASH早期临床表现相似,肝活检成为鉴别两者金标准,但因肝活检的侵

入性、可能发生并发症、患者依从性差、在临床实际工作中运用较困难等原因,使研究者不断寻找非侵入性鉴别诊断的方法。越来越多研究发现肝细胞凋亡在NASH的发展过程中具有重要作用,细胞角蛋白18(CK-18)作为肝细胞死亡产物在非侵入性鉴别诊断NAFL和NASH中具有新的研究价值,现

就CK-18关于这方面的研究综述如下。

1 现有的NAFLD非侵入性诊断方法

1.1 非侵入性诊断方法的含义

NAFLD的非侵入性诊断方法是相对于肝脏穿刺下进行的病理学诊断方法而言的,其操作较肝脏穿刺简便,患者痛苦小。目前临床常用的NAFLD的非侵入性诊断方法包括临床的症状、体征、血液学检查、医学影像学检测的结合。除去大量饮酒和病毒感染等明确的肝损病因,NAFLD临床表现比较隐匿,有些患者表现为没有任何症状,有些仅表现为疲乏、肝区隐痛、消化不良的非特异性症状。NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的表现,因此临床上多伴有肥胖、2型糖尿病或糖耐量受损、血脂异常、高血压等代谢综合征组成部分中的一个或几个,这些伴随疾病对NAFLD的诊断均具有协助作用。

1.2 常用的非侵入性诊断方法

1.2.1 血液学检查 当NAFLD导致肝脏细胞破坏后,生化上常常表现肝酶学的异常:丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、C谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)等升高,主要以ALT为主,并且NASH比NAFL升高的水平更明显,但研究也发现有些NASH患者,即使在肝脏穿刺证实有非常严重的NASH,肝酶水平也很少超过正常上限5倍以上[1],甚至约2/3的NASH在任意时候抽查的ALT值均在正常范围波动,有研究发现不少病例整个NAFLD病程中ALT都处在正常范围[2]。据统计,ALT的升高对NASH的非侵入性诊断的准确率仅有40%左右,儿童中只有23%的ALT异常是NAFLD的预测指标[3]。凝血酶原时间(PT)延长、AST/ALT、A/G比值倒置等这些变化仅出现在NAFLD发展至肝纤维化末期或肝硬化期,因此,其NAFL与NASH鉴别的非侵入性诊断价值准确性仍较小,实验室研究中对肿瘤坏死因子(TNF-A)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、脂联素、视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)的研究较多,发现TNF-A、hs-CRP、瘦素等在NASH中的升高水平与肝脏病理变化并不完全一致,IL-6特异性也不高。脂联素具有改善IR、抗炎、改善纤维化的作用,但其利用价值也正在研究中。另外,最近研究发现,高水平的RBP-4与NFALD的轻度炎症、轻度纤维化密切相关,血清中的RBP-4升高可以降低肝脏疾病的严重程度[4],但Cengiz等[5]的研究却并没有与其取得一致。以上非侵入性诊断标志物均不能全面有效地对NSAH进行评估和分级,许多研究都尚处于实验室研究的初级阶段。

1.2.2 影像学检查 腹部超声检查(US)对NAFLD的非侵入性诊断具有快捷方便的优势,能判断肝脏脂肪浸润的分布类型,提示是否存在显性肝硬化,能较准确地发现中度至重度以上的脂肪#279#国际消化病杂志 2010年10月 第30卷 第5期 Int J Dig Dis, October25,2010, Vol.30, No.5肝,其阳性预测值达到80%~100%[6],但是US对脂肪浸润面积<33%的病变敏感性大大降低,不能对肝脏病变程度进行量化,更不能对NAFL及NASH进行鉴别等。再次,腹部超声的检测分级有可能受到检测者主观判断及临床工作经验因素、肥胖患者腹壁脂肪过厚等因素的影响。CT和MRI对肝脏脂肪变性均具有较高的敏感性,但存在费用较贵,对人体有一定的辐射性等原因,使其临床广泛应用受到限制[7]。目前,瞬时弹性成像(Trans-ient elastography,TE或者FibroScan)技术已运用到肝脏纤维化的非侵入性诊断研究中,其原理为通过超声波对组织弹性度检测以达到判断肝脏是否存在纤维化的目的,但大多数研究基于病毒性肝病[8]。最近,日本一项研究表明在非病毒性肝病的纤维化诊断中,TE也是一种具有较高利用价值的早期肝纤维化诊断和预测工具,其中NAFLD[9]。未来关于NAFLD的影像学发展方向不仅是在提高对NAFLD的诊断敏感性上,而且要在对NAFL、NASH的鉴别,NASH早期纤维化的发现上。

1.2.3 肝脏的纤维化预测评分系统 在NASH的病程进展中纤维化是疾病发展至中后期的一个分水岭,一旦纤维化大量产生、肝脏代偿能力降低,疾病易进展至肝硬化失代偿、甚至肝癌。目前对NASH纤维化非侵入性判断大多集中在联合各体征、血液学检查、影像学检查综合评分来进行。Ratziu等[10]的BAAT评分总分在0~1分时对纤维化的阴性预测值达100%,最高分为4分时,其发现间质纤维化的敏感性是14%,特异性为100%。EFL评分(基于?型胶原蛋白、基质金属蛋白酶抑制剂、透明质酸所制定)可对不同病因的晚期纤维化有预测作用,且可能区分不同阶段纤维化[11]。T(Fibro Test)评分最先应用于HCV患者中,其结合五项生物标志物(巨球蛋白-A2、载脂蛋白-A1、结合球蛋白、总胆红素和GGT检测值)对HCV的纤维化评分准确性的AUC达到0.86(95%CI:0.77~0.91)[12]。研究发现FT评分的准确性与肝脏病因无关,影响其准确性的主要是Gilbert综合征、溶血和急性炎症[13]。上述评分系统与病理诊断的进展期、晚期纤维化一致性均较高。但是目前仍缺少一种非侵入性评分使NASH早期纤维化从NAFL患者中鉴别出来,从而进行早期干预治疗。

阅读：  2016-04-25 14:09:40