在PTPN11-突变体白血病中TNK2抑制的合成致死性

关键词：致死率，TNK2，白血病

AML和JMML的即用型治疗方法

在一些急性髓性和幼年型髓单核细胞白血病（分别为AML和JMML）中，通过激活磷酸酶PTPN11中的突变来驱动肿瘤生长。詹金斯等人。发现突变体PTPN11活性被激酶TNK2增强。多激酶抑制剂达沙替尼降低了培养中患者细胞中TNK2，突变体PTPN11和下游增殖途径的活性;减少小鼠骨髓共培养物的生长;并且在患有PTPN11-突变体JMML的患者中延长存活期。虽然达沙替尼不能完全阻断突变体PTPN11活性，但临床上已批准用于治疗其他白血病（CML和ALL），这表明其用途可扩展至AML和JMML以减缓患者的疾病进展。

蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN11参与幼年型骨髓单核细胞白血病（JMML），急性髓性白血病（AML）和其他恶性肿瘤的发病机制。激活PTPN11中的突变增加下游增殖信号传导和细胞存活。我们研究了JMML和AML细胞中PTPN11上游的信号传导，发现PTPN11被非受体酪氨酸/丝氨酸/苏氨酸激酶TNK2激活，并且PTPN11-突变体JMML和AML细胞对TNK2抑制敏感。在培养的基于人细胞的测定中，PTPN11和TNK2直接相互作用，使TNK2磷酸化PTPN11，其随后在负反馈环中使TNK2去磷酸化。 PTPN11中的突变不影响这种物理相互作用，但增加了PTPN11的基础活性，使得TNK2介导的活化是累加的。因此，TNK2和突变体PTPN11的共表达协同增加了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导并增强了来自小鼠的骨髓细胞中的集落形成。 TNK2的化学抑制在体外阻断了MAPK信号传导和集落形成，并且在用多激酶（包括TNK2）抑制剂达沙替尼治疗的PTPN11-突变体JMML患者中降低了疾病负担。总之，这些数据表明TNK2是PTPN11突变型白血病的有希望的治疗靶标。

阅读：  2018-07-27 09:11:43